01
引言
類器官工程是生物醫學領域的前沿方向，通過構建模擬真實器官結構與功能的三維微型組織，為疾病建模、藥物研發及再生醫學提供了革命性平臺。
近期，我們在國際權威期刊《Tissue Engineering: Part B》再次發表綜述《Advances of Cell Printing Technology in Organoid Engineering》，系統梳理了細胞打印技術與類器官工程的深度融合，揭示了該領域的核心突破與未來趨勢。
02
細胞打印技術的三大核心體系
綜述重點解析了當前主流的三大細胞打印技術及其在類器官構建中的獨特價值：
圖丨根據其成型原理，細胞打印可分為三種類型：擠出式打印、噴墨式打印和激光式打印
1. 擠壓式生物打印
該技術通過機械或氣動壓力驅動生物墨水沉積，是生物領域里最經典的3D打印技術，在此基礎上，結合材料開發有產生了光固化打印、體式打印等等3D打印技術。其優勢在于材料兼容性，比如利用不同材料打印管狀組織如血管結構等，或以骨類器官為代表的強調剛性應力的器官體外再造；其局限性也非常明顯，例如空間分辨率較低（約 100-500μm），比較適合構建較大的模型；藍光固化過程中產生細胞活性損失（氧自由基等）或高粘度材料導致的高剪切力影響細胞活性等。除構建骨類器官以外，還曾報道利用該方法構建肝、腎臟、腦類器官等。
2. 噴墨式生物打印
基于熱氣泡或壓電驅動原理可以實現pL級微液滴操控，由于液滴大小與細胞大小在同等量級，因而噴墨技術常常被認為可以實現單細胞級高通量操控，常用于單細胞分選或單克隆培養；如果使用噴墨技術構建類器官，在實現均一化類器官批量制備上更有優勢，如構建體外小鼠腸道類器官高通量陣列用于藥物篩選(見下圖A到F)；由于液滴小分辨率高（可以達到1200dpi以上）比較容易實現多細胞高精度的圖像化打印，輔助用戶構建具有復雜微環境（如免疫、成纖維等細胞）的類器官模型，在文獻中用于構建多細胞共培養的三維肺纖維化模型。
此外, 由于液滴小可實現百微米級細胞高密度富集，從而提高類器官構建成功率，針對低密度樣品或珍稀樣本，該技術具有一定優勢。
圖丨噴墨打印技術在類器官組織工程中的應用。
（A，B）噴墨生物打印機生成的細胞球體和類器官。
(C)噴墨生物打印機打印的細胞簇陣列。
(D)噴墨打印的細胞球體的活/死細胞活力評估。
(E)來自小鼠腸道隱窩的細胞簇能夠均勻生長成類器官。
(F)噴墨打印的小鼠腸道類器官中，包括Villin和Mucin2在內的腸道生物標志物的免疫熒光染色。
3. 激光輔助生物打印
利用激光能量誘導液滴噴射，實現亞細胞級精度（光斑直徑 < 20μm），支持多種材料高分辨率沉積，但系統復雜、成本高。其非接觸式打印使細胞存活率較高，適用于不同粘度生物墨水，卻因人員操作門檻高和成本問題未廣泛應用于類器官模型。應用上，可生成功能性肝臟類器官和胰腺球體陣列模型等。
03
類器官工程的多維度應用突破
綜述系統總結了細胞打印技術在類器官工程中的創新應用：
疾病模型構建
結合擠壓式打印與微流控技術，構建的腦膠質瘤類器官模型可模擬腫瘤微環境的異質性，其血管生成相關基因表達與臨床樣本吻合度達89%。該模型在抗癌藥物篩選中顯示出對靶向藥物的響應差異，為個體化治療提供新策略。
另外，采用液滴打印技術將前腸細胞與Matrigel混合后打印在柱狀板上，形成多個形態功能一致的肝類器官，該模型具備白蛋白分泌和CYP3A4酶活性，在索拉非尼（sorafenib）與他莫昔芬（tamoxifen）處理下的反應與傳統Matrigel圓頂培養一致。從而實現高通量人類肝臟類器官模型，生成結構一致的類器官，減少傳統培養方法中常見的個體差異，提高實驗可重復性。
3D生物打印技術為藥物安全性研究提供更接近人體生理環境的模型，支持高通量篩選和個體化反應分析，有望大幅提升前期藥物開發效率與準確性。
藥物研發轉化
將微流控系統與液滴式生物打印結合，能實現個別細胞的精準控制與排列。有利于高通量篩選與生物分析，提升生物模型的靈敏度與應用廣度。3D生物打印作為補充工具，能自動、精準地沉積細胞或細胞基質材料，構建高通量的生物結構。例如: 利用噴墨打印技術所構建的微流控肝芯片模型(如下圖MIMICup芯片所示) 通過動態共培養內皮細胞與肝細胞，成功復現中藥肝毒性的病理特征，其預測價值顯著優于傳統二維模型。
該系統支持長達2周的連續灌流培養，可模擬臨床長期給藥場景，藥物代謝酶活性與原代肝細胞一致性達92%。更有研究將3D生物打印與微傳感器平臺結合，實現了單個癌細胞類球的自動化沉積至帶氧氣感測電極的孔中，從而實時監測細胞呼吸速率與代謝活動。
總結以上研究成果可知微流控系統與3D生物打印的結合，構成了新一代高精度、自動化、可監測的器官芯片平臺。可廣泛應用于疾病建模、毒性評估、生理機制研究、個體化藥物篩選等前沿領域。
圖丨3D生物打印與其他技術的整合。
(A)使用噴墨生物打印技術在器官芯片上播種細胞簇。
(B)BP4000生物打印機的噴墨生物打印頭。
(C)組織芯片上的均勻大小的細胞球體/類器官。
(D)一個能夠與生物打印技術結合的器官芯片平臺（MIMICup）。
(E)生物打印的細胞簇生長成細胞球體。
(F)芯片上的細胞球體和內皮細胞。
04
技術挑戰與未來方向
盡管細胞打印技術展現出巨大潛力，綜述也指出其面臨的核心挑戰：
圖丨不同生物打印的三維器官樣和組織模型的比較
1. 生物材料瓶頸
現有生物墨水（如Matrigel）存在批次差異大、力學性能可調范圍有限等問題。開發具有可降解性、仿生力學特性的新型復合水凝膠（如甲基丙烯酸酐化明膠/透明質酸復合體系）成為研究熱點。
2. 標準化技術協議缺失
類器官構建的細胞密度、打印參數（如壓力、溫度）等缺乏統一標準，導致不同實驗室間結果重復性差。建立基于機器學習的參數優化模型（如隨機森林算法）被認為是解決該問題的關鍵路徑。
3. 臨床轉化障礙
細胞打印類器官的長期體內穩定性、免疫原性及監管規范尚未明確。綜述建議建立跨學科協作平臺，整合材料科學、生物醫學工程與臨床專家資源，加速技術轉化。
05
未來技術發展趨勢
綜述對細胞打印技術的未來方向做出前瞻性展望：
藥物篩選模型打印
生物打印技術可實現高通量、重復性良好的類器官模型的批量構建，諸如利用生物打印技術所構建體外肝、腎、和癌癥模型等，這些模型為臨床研究者提供了更具有參考性并且可靠的藥物篩選模型，并進一步改善了模型的精度和穩定性。
4D 生物打印
引入時間維度，開發可響應環境變化（如pH、溫度）的智能類器官模型。例如，溫敏性水凝膠構建的血管網絡可在體內動態重構，為組織再生提供新范式。另外，構建符合空間時序的多細胞共培養體系也包含在這個概念內，如利用生物打印技術依照順序先后在模型中沉積不同種類的細胞，形成在時間維度上仿真人體真實情況的共培養體系。
06
傲睿產品矩陣
覆蓋 “構建 - 培養 - 檢測” 的一體化類器官解決方案
傲睿在類器官與器官芯片領域構建了 “技術研發 - 產品落地 - 應用轉化” 全鏈條的創新體系，其核心產品矩陣深度融合前沿技術突破，形成覆蓋基礎研究、藥物開發、精準醫療的多元解決方案：
（1）自動化類器官構建系統BP4000
圖丨自動化類器官構建系統BP4000
傲睿科技自主研發的自動化類器官構建系統 BP4000，基于液體數字化技術，能實現單細胞級精準操控，能有效提高批間一致性、縮短培養周期，為科研機構、藥物研發提供標準化、高通量3D體外建模的解決方案。該系統集成光學輔助定位模塊，可精準控制細胞接種位置，既可靈活調整模型尺寸，也可構建復雜微環境，提升3D體外建模仿生能力。系統創新性引入材料和細胞獨立處理方案，采用水凝膠-培基界面培養，既簡化后續免疫熒光染色流程，同時大幅提高光學檢測效率。
圖丨BP4000系統的工作原理
BP4000系統使用高通量并行控制的打印模式，配合高精度運動閉環控制，達到細胞噴射時間與細胞落點空間精確耦合的效果，實現在微米尺寸上高密度細胞接種以提高類器官構建成功率；同時，該系統配備光學成像識別單元并建立打印坐標系與視覺坐標系的實時空間配準，以滿足二次建模及復雜微環境精確定位需求。
（2）類器官灌流系統MIMICup
圖丨類器官灌流系統MIMICup
MIMICup 微流控細胞培養板為帶可插拔細胞培養小室的多細胞三維共培養支架，可構建物理力微環境，支持多種細胞垂直方向的分層三維共培養，其向上開口設計支持氣液交界面(ALI)培養，便于結合3D生物打印技術，底部流道凹槽在小室安裝后可形成密封流道，能為內皮細胞等提供剪切力微環境，所構建的類/器官芯片體外(invitro)組織模型與屏障模型更貼近體內狀態，適用于化療藥的藥敏/藥效測試和新藥研發前期篩選及科研應用等方向。
結構設計
MIMICup微流控細胞培養板采用特殊插拔式細胞培養小杯設計，便于操作與高通量應用，底部帶有0.45um孔徑高分子多孔膜與特殊密封層設計，前者提供多細胞三維立體共培養支架，后者在細胞培養版安裝完成后可形成用于動態灌流培養的密封流道，本產品帶有4個獨立通道,共24個培養小室，可做復孔或多器官連通模型使用。
該系統通過微流控技術與模塊化設計實現動態微環境精準控制，支持多細胞三維共培養、氣液交界面建模及剪切力模擬，顯著提升類器官培養功能性與穩定性。兼具高通量兼容及跨設備兼容適配能力，是連接類器官構建系統BP4000與功能檢測的關鍵橋梁，為基礎研究、新藥研發及精準醫療提供了標準化、工程化的解決方案。
綜述通過系統性梳理與深度分析，不僅明確了細胞打印技術在類器官工程中的核心地位 —— 從單細胞精準調控到復雜器官結構構建，從疾病模型解析到藥物研發轉化，其技術突破正持續打破傳統研究的局限；更展現了該領域與工程化產品結合的創新潛力。
傲睿科技的自動化類器官構建系統BP4000 與類器官灌流系統MIMICup，正是這一趨勢的具體實踐：BP4000 以精準的液滴控制與標準化細胞球構建能力，夯實類器官制備的源頭標準化基礎；MIMICup 則通過動態微環境模擬與高通量設計，架起類器官功能驗證與應用轉化的橋梁。二者協同，形成“構建 - 培養 - 應用”的完整閉環，為基礎研究與臨床轉化提供了工程化解決方案。
隨著跨學科技術的深度融合與產品體系的持續迭代，細胞打印驅動的類器官工程必將加速從實驗室走向臨床，在精準醫療、再生醫學等領域開辟更廣闊的應用空間，成為生物醫藥創新的核心引擎。
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